IMMUNOLOGIE


Le système immunitaire est capable de distinguer les molécules et les cellules étrangères d'un organisme, ou qui le sont devenues, et de les éliminer. Les réactions immunitaires innées (disponibles avant toute entrée d'un élément étranger), telles que la phagocytose, permettent d'éliminer immédiatement l'agent infectieux par l'intermédiaire de leucocytes spécialisés: les phagocytes.
Les réactions immunitaires acquises, propres aux Vertébrés, impliquent reconnaissance acquise et mémoire: leur étude sera abordée à partir de celle du SIDA, qui servira de support à des généralisations sur les aspects fondamentaux du fonctionnement du système immunitaire.
Dans le prolongement de la classe de 1èreS, cette partie permettra de réfléchir sur le phénotype (adaptabilité et variabilité du système immunitaire) et sur son évolution au cours du temps, résultat de l'interaction entre génotype et environnement.

Thèmes traités et activités pédagogiques (durée: 4 semaines):
Le SIDA, syndrome d'immunodéficience acquise
Les processus immunitaires mis en jeu
Vaccin et mémoire immunitaire

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LE SIDA, SYNDROME D'IMMUNO-DEFICIENCE ACQUISE

1 Extension de la maladie depuis 1981

1.1 HISTORIQUE

Au début des années 1980, des décès causés par des infections opportunistes, connues précédemment surtout chez des individus ayant subi une transplantation d'organe et traités aux immunosuppresseurs pour éviter le rejet, furent observés chez des hommes homosexuels apparemment en bonne santé.
En 1983, Luc MONTAGNIER et son équipe de l'Institut Pasteur de Paris isolèrent un nouveau rétrovirus humain. Un peu plus tard, l'équipe de Robert GALLO au National Cancer Institute (NCI) et celle de Jay LEVY à l'université de Californie à San Francisco isolèrent un rétrovirus sur des patients atteints du sida et des personnes en contact avec des malades: on l'appelle maintenant le HIV ou VIH en français (Virus de l'Immuno-déficience Humaine), l'agent étiologique du sida. Un second virus du sida humain (HIV-2) sera découvert trois ans plus tard par l'équipe de l'Institut Pasteur.
Un pas important fut accompli en 1984 par l'équipe de Robert GALLO qui mit au point un protocole pour produire le VIH en continu: il devenait ainsi possible de lancer les premiers tests diagnostiques: si le sérum sanguin d'un individu comporte des anticorps contre le VIH (séropositivité), ceci indique qu'il a été exposé au virus.
Mais être infecté par le VIH ne veut pas nécessairement dire que l'on a le Sida: en effet on peut rester séropositif pendant une longue période sans développer la maladie clinique qui définit et constitue un diagnostic du sida. Ainsi l'Organisation mondiale de la santé (OMS), depuis 1993, a été amenée à établir une définition officielle pour le diagnostic du sida, basée sur le nombre de cellules sanguines particulières (CD4) et de la présence de maladies opportunistes caractéristiques (25 maladies ont été répertoriées comme étant caractéristiques du sida).
C'est en 1991, que Franck MOORE, un peintre New-Yorkais, a eu l'idée de créer un symbole de compassion et de solidarité pour la cause du SIDA.

1.2 REPARTITION MONDIALE

On pourra trouver sur le site "UNAIDS" des Nations Unies "Joint United Nations Programme on HIV / AIDS" de nombreuses statistiques et cartes qui montrent qu'il s'agit d'une pandémie et que de grandes inégalités dans sa répartition existent.

Vous consulterez à cet effet, en bas de page, la rubrique "PUBLICATIONS - Graphics", puis "Report on the global HIV / AIDS epidemic - New HIV estimates" pour résumer les caractéristiques fondamentales de cette épidémie (une version française des graphiques existe).

2 La primo-infection

2.1 TRANSMISSION ET EVOLUTION DE LA MALADIE CHEZ L'HOMME

Le VIH est un virus beaucoup moins contagieux que celui de la grippe par exemple. Sa transmission se fait :

le plus fréquemment (80% des cas) lors de rapports ausi bien homosexuels qu'hétérosexuels,

par le sang (transfusion, injection de produits sanguins contaminés non chauffés ou non traités, dons d'organes, utilisation de seringues ou d'aiguilles non stérilisées par toxicomanie intraveineuse,...),

par transmission materno-foetale (par voie transplacentaire, lors de l'accouchement, de l'allaitement).

Le SIDA est une maladie qui évolue de façon différente selon les sujets. L'américain Walter REED, à partir de données statistiques, a défini des stades d'évolution notés de 0 à 6.
Les variations de la teneur en lymphocytes T4 présentées sur le graphe concernent un jeune homme dont la maladie a évolué de façon représentative jusqu'à la mort survenue 83 mois, soit presque 7 ans, après la contamination.
Les observations réalisées au cours du développement de la maladie permettent aux chercheurs de penser que la prolifération des virus se réalise parfois très lentement, mais ne cesse jamais de croître.
Les graphes permettent de suivre le "combat" du système immunitaire face au virus (d'après "Pour la Science ", décembre 1988).


D'après les données fournies ici, quelles sont les réactions de l'organisme pendant la première année de l'infection? Etablissez un parallélisme entre développement de la maladie et évolution des moyens de défense durant les sept années qui ont suivi la contamination. A partir de quel moment le sujet est-il contagieux? A partir de quel moment est-il séropositif?

Ainsi, on distingue 3 phases lors d'une infection par le virus du SIDA :

la primo-infection: après la contamination par le VIH, le nombre de virus présents ( appelé charge virale) augmente fortement, puis diminue rapidement à cause de la réponse du système immunitaire.
la phase asymptomatique: l'individu ne présente aucun symptome de la maladie et le nombre de virus n'augmente que très légèrement; mais le nombre de formes virales mutées ou variants augmente fortement. Malgré l'intervention du système immunitaire, les lymphocytes T sont progressivement détruits.
la phase symptomatique, c'est-à-dire le SIDA pendant laquelle, le système immunitaire étant "débordé", le nombre de virus augmente fortement (mais le nombre de variants se limite aux plus efficaces) et les symptômes apparaissent.


Identifiez et colorez sur le graphe ci-dessus les trois phases de l'infection.

2.2 PORTRAIT DU VIH

La structure du VIH pourra être découverte par une animation du portail "Sciences de la Vie de l'Université Pierre et Marie Curie - JUSSIEU". C'est un rétrovirus à ARN de la sous-famille des lentivirus, virus cytolytiques associés à des maladies d'incubation longue.


Résumez les caractéristiques biologiques du VIH.
Le VIH est formé:

d'une enveloppe constituée d'une double couche lipidique portant deux glycoprotéines (gp) virales :

gp transmembranaire: gp41

gp externe: gp120

d'une partie centrale formée de:

2 molécules d'ARN

3 protéines:

- interne majeure: p24

- interne associée à l'ARN: p15 (p9 + p7)

- externe: protéine de membrane ou p18
Les enzymes virales sont la protéase (p10), la transcriptase inverse (p66 et p61) et l'intégrase (p32).
Les nombres correspondent aux masses moléculaires des protéines (en kilodaltons). Ces précisions sont données à titre indicatif pour comprendre les mécanismes de pénétration du VIH décrits dans le §2.2.2 et la signification du dépistage par Western blot du §3.2.

2.3 LE CYCLE DU VIH

Pour comprendre comment le virus responsable du SIDA infecte l'organisme et comment réagit le système immunitaire à cette infection, il est nécessaire, au préalable de rappeler ce qu'est le système immunitaire ainsi que la nature et la localisation des cellules immunitaires.

3 Phase asymptomatique: le dépistage du virus

3.1 LE TEST ELISA consiste à repérer la présence d'anticorps dans le sang. Il s'agit d'une réaction immuno-enzymatique qui fait apparaître une coloration si le sérum contient des anticorps (séropositivité).

3.2 LE WESTERN BLOT

Parmi ces techniques, le Western blot pourra être mis en oeuvre en tant que test de confirmation, et permettra de déterminer si le patient possède réellement des anticorps qui réagissent avec une ou plusieurs protéines virales.

Les protéines virales sont séparées sur un gel par électrophorèse et transférées, par migration, sur un support solide, une membrane de nitrocellulose. Le sérum qui doit être testé est déposé sur cette dernière. Si des anticorps anti-protéines virales existent, ils se fixent sur leurs protéines de manière spécifique. Ils sont ensuite révélés par une réaction colorée.

On pourra observer des profils de Western-blots séquentiels sur l'une des pages "Biology Project" de l'Université d'Arizona ou, à défaut, sur les manuels de Terminale S.
Une animation permettra de comprendre le principe de ce test plus spécifique que la méthode ELISA.

Le schéma ci-contre est proposé à titre d'illustration pour comprendre cette méthode de diagnostic. La bande PR correspond à une protéine-repère (non VIH) permettant d'aligner les profils.


Après avoir mis en relation ces résultats avec le schéma du VIH au §2.2, expliquez pourquoi les bandes révèlent la présence, dans le sérum du patient, d'anticorps anti-VIH. Analysez les résultats et concluez quant au sujet testé.

4 Phase symptomatique: la diminution du nombre de lymphocytes T4 et ses conséquences

4.1 LA CLE DU SYSTEME IMMUNITAIRE: LE LYMPHOCYTE T4

Les lymphocytes T (LT) sont produits dans la moelle, mais achèvent leur différenciation dans le Thymus. Comme nous l'avons vu au §2.2.1, on en distingue deux populations qui diffèrent par leurs marqueurs membranaires:

CD8 pour les LT8 qui peuvent se transformer en cellules-tueuses ou cytotoxiques.

CD4 pour les LT4 (l'étude du §2.2.2 nous a révélé que ce marqueur était responsable de la liaison VIH / LT4): ils stimulent les autres lymphocytes engagés dans la défense immunitaire, aussi bien les LB dans la production d'anticorps, que les LT8 cytotoxiques.

Certains individus progressent rapidement vers le stade SIDA, alors que d'autres ne présentent pas ce stade même au-delà de 10 ans d'infection.
On trouvera dans le document ci-contre (cliquez sur le logo pour l'agrandir) l'évolution de différents paramètres pendant l'infection, chez deux types de sujets ("progresseurs" et "non progresseurs"): la charge virale (VIH RNA copies), le taux de CD4, représentatif du taux de LT4, le taux de LT cytotoxiques, le taux d'anticorps anti-gp120 et anti-p24.


Extrayez du document les informations permettant d'expliquer les deux types d'évolution de l'infection.

4.2 LE SUIVI DES POPULATIONS DE LYMPHOCYTES

On trouvera des renseignements concernant le suivi des populations de LT4 et LT8 (identifiés encore CTL en anglais, pour "cytotoxic T Lymphocyte") dans le document "Les acteurs de l'infection et de la réponse immunitaire acquise" de l'INRP notamment sur la méthode permettant le suivi des LT4 et LT8 par cytométrie de flux (qui va au delà du programme officiel, comme les §4.3 et 4.4 suivants d'ailleurs, mais qui pourra intéresser certains) ou encore dans le document "Immunologie / Biogéo" qui permet de télécharger les logiciels WinMDI et WMDISHOW.

4.3 L'INSTALLATION DE MALADIES OPPORTUNISTES

Ces maladies profitent d'un système immunitaire qui n'est plus capable de protéger l'organisme: vingt-cinq infections opportunistes ont été répertoriées et confirment le diagnostic clinique du sida chez les individus séropositifs.

La candidose orale ou muguet (infection de la bouche par le champignon Candida) survient fréquemment au début de la phase symptomatique chez un grand nombre de malades.
L'infection opportuniste la plus fréquente est la pneumonie par Pneumocystis carinii (un champignon qui existe dans les voies aériennes de tous les individus).

On remarque aussi des pneumonies bactériennes (dues à plusieurs types de bactéries dont Streptococcus et Haemophilus) et la tuberculose (infection respiratoire bactérienne causée par Mycobacterium tuberculosis).
Au cours de la phase tardive du sida, la dissémination de l'infection par Mycobacterium avium peut provoquer fièvre, perte de poids, anémie et diarrhée. On trouve aussi des symptômes associés à certaines infections bactériennes du tube digestif (dues à Salmonella, Campylobacter, Shigella ou d'autres bactéries).
On note aussi les infections par des espèces de Cryptococcus qui provoquent des méningites .
Des infections dues à Histoplasma capsulatum affectent jusqu'à10 % des patients et causent une perte de poids, de la fièvre et des complications respiratoires, ainsi que de graves complications au niveau du système nerveux central, y compris des formes de démence, si l'infection atteint le cerveau.

Les infections opportunistes virales, spécialement par des membres de la famille des virus de l'herpès, sont fréquentes. L'un des membres de cette famille, le cytomégalovirus (CMV), infecte la rétine et peut causer la cécité. Un autre virus de la même famille, le virus Epstein-Barr, peut entraîner la transformation cancéreuse des globules sanguins. Les infections par les virus herpétiques de type 1 et 2 provoquent des lésions orales et périanales évolutives.

De nombreux malades du sida développent des cancers, dont les plus communs sont le sarcome de Kaposi (un cancer des vaisseaux sanguins qui provoque des lésions cutanées pourpres pouvant s'étendre aux organes internes et provoquer la mort) et le lymphome malin ou hématosarcome.

4.4 LES TRAITEMENTS DISPONIBLES

Les recherches de traitement contre le virus du SIDA sont multiples et font appel aux connaissances actuelles sur le cycle du VIH:

ses moyens pour s'accrocher et pénétrer dans les cellules cibles,
sa prolifération dans les cellules
son expression dans les cellules.

Les médicaments sont appelés de ce fait antiviraux. le plus ancien est l'AZT (azidothymidine) qui inhibe la transcriptase inverse. Depuis la mise en évidence de son efficacité en 1986, la thérapie conjugue plusieurs antiviraux (polythérapies) qui présentent un intérêt par le fait que le VIH est l'objet de nombreuses mutations pouvant donner des souches résistantes à un antiviral donné.


Par des annotations fléchées ou des numéros vous rendrez compte de quelques lieux d'action possibles de ces antiviraux sur le schéma que vous avez réalisé au §2.2.3.