REGULATION DE L'AXE GONADOTROPE CHEZ LA FEMME


Trouve-t'on, dans le fonctionnement de l'appareil génital de la femme, des mécanismes régulatoires hormonaux comparables à ceux de l'homme?

1 Le cycle utérin

La menstruation est le phénomène le plus visible du fonctionnement cyclique de l'appareil génital féminin. Quelle est l'origine et la signification de ce flux sanguin émis au niveau de la vulve?

La menstruation ("menstruus" = mensuel), communément appelée "règles", correspond à un écoulement de sang incoagulable, de mucus et de fragments de la muqueuse utérine ou endomètre. D'une durée de 3 à 7 jours, ce phénomène survient tous les 25 à 35 jours (un cycle a une durée de 28 jours en moyenne): le début du cycle débute au 1er jour des règles et s'achève au jour précédant la réapparition des règles qui marque le début du cycle suivant.
La menstruation correspond à un délabrement de l'endomètre. Dès la fin des règles, la muqueuse se reconstitue.

1.1 ANALYSE DE COUPES MICROSCOPIQUES D'UTERUS:

Chez la femme, l'utérus est un organe impair médian, de 6 à 8 cm de long, situé dans la cavité pelvienne entre la vessie et le rectum. Creusé d'une cavité, sa base est bombée et reçoit latéralement les trompes de Fallope droite et gauche; le corps utérin s'ouvre sur le col.

L'étude ci-dessous établit des liens, comme dans le chapitre "Régulation chez l'homme", avec le portail "Histologie fonctionnelle des organes" du Service d'Histologie et d'Embryologie moléculaires du Professeur Jacqueline TROUILLAS - Faculté de Médecine Laennec - Université Claude Bernard - Lyon 1 France - Nicole VACHERET Maître de Conférences Praticien Hospitalier.

1.2 LE RÔLE DE L'UTERUS:

Toutes ces modifications structurales et fonctionnelles sont destinées à permettre l'implantation de l'embryon dans la muqueuse utérine (nidation).
L'endomètre a ainsi deux destinées possibles:

au cas où une fécondation s'est produite dans les trompes, celui-ci va se maintenir pendant toute la durée de la gestation (grossesse),
en l'absence de fécondation les structures gestatives mises en place pendant le cycle menstruel se délabrent: c'est la menstruation (règles).

2 Le cycle ovarien

Comme le testicule, l'ovaire est une glande à double titre: il produit d'une part les gamètes femelles, il sécrète d'autre part les hormones ovariennes (oestrogènes et progestagènes). Etudions d'abord sa structure et sa fonction gamétique.

ANALYSE DE COUPES MICROSCOPIQUES D'OVAIRE

L'étude réalisée ci-dessous, comme dans le cas de celle du testicule, offre des liens vers le portail du Département d'Histologie et d'embryologie de la faculté Universitaire FUNDP de NAMUR. Choisir la rubrique "Histologie spéciale humaine - Appareil génital féminin".


2.1.1 Coupe d'ovaire de lapine: vue générale (faible grossissement)

L'ovaire est un organe formé de deux zones:

le cortex bordé d'un épithélium en continuité avec le péritoine, composé d'un tissu conjonctif dense en cellules: il héberge les follicules ovariens et les corps jaunes,
la médullaire, zone conjonctive et vasculaire.


2.1.2 Les follicules:

les follicules primordiaux, de petite taille (25 à 50 µm) contiennent une grande cellule sphérique nucléolée, l'ovocyte I (à 2n chromosomes) entouré de quelques cellules folliculaires et d'une membrane basale.
les follicules primaires: l'ovocyte a grossi, il est entouré d'une assise complète de cellules folliculaires.
les follicules secondaires: le cytoplasme de l'ovocyte se charge de vacuoles lipidiques, il est entouré de plusieurs couches de cellules folliculaires (granulosa). Une zone pellucide entoure le futur gamète femelle.
les follicules tertiaires ou cavitaires: plus gros encore, le follicule s'entoure d'une thèque interne granuleuse et d'une thèque externe fibreuse. La granulosa se perce d'une cavité, l'antrum, rempli de liquide folliculaire. L'ovocyte est rejeté vers la périphérie, relié par un isthme: le cumulus.
le follicule mûr de De Graaf: le cumulus est un fin pédoncule qui va se rompre à la ponte ovocytaire. La cellule sexuelle terminera sa méiose et deviendra ovocyte II. Entouré d'une couronne radiaire de cellules folliculaires, il sera propulsé, après rupture de la paroi du follicule, dans la cavité péritonéale où il sera capté par le pavillon de la Trompe.


2.1.3 Le corps jaune:
Après l'ovulation, le follicule se transforme en corps jaune. L'antrum se comble de cellules folliculaires, qu'on appelle cellules lutéales.

2.1.4 Les corps blancs:
En l'absence de gestation, le corps jaune dégénère en corps blanc.

2.1.5 Les follicules atrétiques: sur les 400 000 follicules primordiaux que compte la fille avant la puberté, tous ne subissent pas l'évolution complète ci-dessus. Au cours de chaque cycle de nombreux follicules involuent et leur ovocyte disparaît.


Vous ferez une étude graphique de différents clichés mis au point sur l'ovaire pour illustrer cette étude morphologique. Vous annoterez vos dessins à l'aide du texte.

3 Le cycle des hormones ovariennes

3.1 NATURE DES RELATIONS ENTRE LES OVAIRES ET LEURS EFFECTEURS (utérus par exemple)

3.1.1 Expériences chez la souris:

Trois souris femelles de même masse et au même point de leur cycle sexuel sont soumises, à une date donnée, à diverses opérations. Ces souris sont comparées à des souris témoins 4. Le tableau ci-après relate les expériences et leurs résultats:

Souris 1 Souris 2 Souris 3 Souris 4 OPERATION SUR LES OVAIRES Ablation Ablation puis greffe sous la peau Ablation INJECTION INTRAMUSCULAIRE Oestradiol (oestrogène) ASPECT DES CORNES UTERINES MASSE DES CORNES UTERINES 42 mg 110 mg 125 mg 110 mg CYCLE SEXUEL Aucun développement de la muqueuse utérine Développement cyclique de la muqueuse utérine Développement de la muqueuse utérine sans variation cyclique Développement cyclique de la muqueuse utérine

3.1.2 Observation chez la vache:
On mesure les variations des taux d'hormones ovariennes au cours du cycle oestrien de la vache (graphe ci-dessous) et on apprécie l'influence de ces hormones sur l'activité mitotique de la muqueuse utérine pendant ce cycle (tableau ci-dessous).



JOURS DU CYCLE HAUTEUR DE LA MUQUEUSE NOMBRE DE MITOSES JOURS DU CYCLE HAUTEUR DE LA MUQUEUSE NOMBRE DE MITOSES 1 Moyenne Rares 12 " - 2 " + 13 " - 3 Augmente ++ 14 " - 4 " +++ 15 Maximale - 5 " ++ 16 Diminue - 6 " + 17 " - 7 " - 18 " - 8 " - 19 " - 9 " - 20 " - 10 " - 21 " - 11 " - VARIATION DE L'EPITHELIUM DE SURFACE DE LA MUQUEUSE UTERINE Légende: - absence de mitose, + faible nombre de mitoses, ++ mitoses marquées, +++ mitoses très marquées

Vous représenterez, sur un graphe à deux ordonnées, l'évolution des deux paramètres considérés ci-dessus:

en fixant arbitrairement que chaque croix correspond à un nombre moyen de 10 mitoses pour 100 cellules sur une ordonnée,
en évaluant aussi en % la hauteur de la muqueuse sur l'autre ordonnée: vous tacherez d'intégrer les variations structurelles des glandes utérines (étudiées dans le § 1.1.1 pour rendre votre graphe plus lisible).

Quelles corrélations peut-on établir entre ces variations et celles des taux plasmatiques des hormones ovariennes: posez en hypothèse le rôle respectif de chacune des deux hormones. Dégagez les événements caractéristiques de la phase folliculaire d'une part, de la phase lutéale d'autre part.


On peut résumer ainsi les principales actions des hormones ovariennes:

Oestrogènes:
- apparition et développement des caractères sexuels secondaires à la puberté, maintien de ceux-ci chez l'adulte,
- prolifération (action mitotique) de la muqueuse utérine et de la muqueuse vaginale à chaque cycle,
- sécrétion des glandes du col,
- actions sur les glandes mammaires,
- rétention d'eau et d'ions (oedèmes) dans les tissus.
Progestagènes:
- stimulation de l'endomètre: les glandes muqueuses deviennent contournées et sécrètent du glycogène, les artérioles se spiralisent congestion),
- stimulation des glandes du col,
- stimulation des acini mammaires (glandes qui fabriquent le lait),
- augmentation légère de la température interne.
- Les progestagènes ne sont véritablement actifs que si les tissus-cibles ont été sensibilisés à l'action des oestrogènes: les deux catégories d'hormones agissent en synergie.

3.2 LES SECRETIONS OVARIENNES

2.2.1 Variations au cours du cycle oestrien:
Chez la femme, les variations moyennes de sécrétion des oestrogènes (oestradiol) et des progestagènes (progestérone) se présentent ainsi:

2.2.2 Les cellules sécrétrices:

Pendant la phase folliculaire, les oestrogènes sont sécrétés par les cellules de la thèque interne et de la granulosa des follicules. Puis l'un de ceux-ci devient dominant: il inhibe le fonctionnement des autres et assure la totalité de la production des oestrogènes.
Après l'ovulation le follicule mûr se transforme en corps jaune: il produit des oestrogènes et des progestagènes pendant la phase lutéale.
La régression du corps jaune explique la chute des sécrétions hormonales en fin de cycle et, par voie de conséquence, le délabrement de la muqueuse utérine.
Par contre, s'il y a fécondation, le corps jaune se maintient pendant les 2/3 de la gestation.

4 La commande hypothalamo-hypophysaire des sécrétions ovariennes:

Nous avons vu que chez l'homme le fonctionnement testiculaire nécessite la stimulation du complexe hypothalamo-hypophysaire. Chez la femme ce système intervient aussi, avec les mêmes hormones. Comment ces dernières sont-elles à l'origine d'une activité cyclique de l'appareil génital féminin?

4.1 VARIATIONS DES TAUX PLASMATIQUES DES GONADOSTIMULINES AU COURS DU CYCLE OESTRIEN

4.1.1 Constatation:
Certaines tumeurs hypophysaires entraînent une baisse de la sécrétion des gonadostimulines: des anomalies du cycle sexuel (absence d'ovulation, disparition de la menstruation (aménorrhée), ...) en découlent.


Proposez une explication à ces troubles.


4.4.2 Rôle des gonadostimulines:
La FSH et la LH stimulent la croissance et la maturation du follicule dominant qui commence à sécréter des oestrogènes.
Le pic de LH et, dans une moindre mesure, celui de FSH, déclenchent l'ovulation 24 à 36 h plus tard (décharge ovulante).
La LH favorise la transformation du follicule ayant ovulé en corps jaune et, par là-même, la sécrétion de progestagènes.
La diminution graduelle du taux plasmatique de LH entraîne la dégénérescence progressive du corps jaune.

4.2 SECRETION PULSATILE ET CYCLIQUE DES GONADOSTIMULINES

Les gonadostimulines sont déchargées dans le sang par intermittence (sécrétion pulsatile). Chaque pulse provoque une augmentation immédiate de la concentration sanguine. Celle-ci baisse ensuite au fur et à mesure de la fixation de l'hormone par les cellules-cibles, sa dégradation et son élimination rénale.
A la différence de ce qui a lieu chez l'homme, la fréquence et l'amplitude des pulses ne sont pas constantes au cours du cycle féminin.


A partir du document ci-contre, évaluez l'amplitude et la fréquence des pulses au cours des trois stades du cycle.

4.3 LA GnRH de l'hypothalamus:

La fréquence des sécrétions des gonadostimulines dépend, comme chez l'homme, de la libération également pulsatile de GnRH. Là encore, le rythme de sécrétion de GnRH varie au cours du cycle comme le montre le document ci-contre.


Essayez d'expliquer la corrélation entre les pulses de GnRH et ceux de LH. Proposez un schéma fonctionnel résumant le système de commande du fonctionnement ovarien.


C'est donc le caractère cyclique des sécrétions hormonales ovariennes et hypothalamo-hypophysaires chez la femme qui tranche avec l'apparente stabilité constatée chez l'homme. Comment le système de régulation autorise-t'il de telles variations?

5 Le contrôle hypothalamique de la sécrétion des gonadostimulines

Existe-t'il, comme chez l'homme, un rétrocontrôle du complexe hypothalamo-hypophysaire?

5.1 QUELQUES OBSERVATIONS:

CAUSES EFFETS Ovariectomie provoquant la chute du taux plasmatique des oestrogènes Hausse des taux plasmatiques de FSH et LH Injection de faibles doses d'oestradiol en début de phase folliculaire Baisse des taux plasmatiques de FSH et LH A la ménopause provoquant l'effondrement des taux plasmatiques d'hormones ovariennes dû à la disparition des follicules ovariens Augmentation considérable des taux de gonadostimulines: FSH (20 fois) - LH (3 à 4 fois)


Exploitez les observations réalisées ci-dessus pour préciser l'action des hormones ovariennes sur le système de commande.

5.2 LES RETROCONTRÔLES EXERCES PAR L'OVAIRE ET LE ROLE INTEGRATEUR DU COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE:

En fait, chez la femme, a lieu un jeu complexe de rétroactions:

la rétroaction est généralement négative: une hausse des taux hormonaux ovariens est suivie d'une diminution de ceux des gonadostimulines. A l'inverse , la détection d'une chute des taux hormonaux ovariens est suivie d'une augmentation des taux de gonadostimulines. Cette rétroaction négative amortit les variations anormales.
la rétroaction est positive avant l'ovulation au moment où la production d'oestrogènes augmente considérablement. C'est alors que l'on assiste à la décharge ovulante: les cellules hypophysaires, en présence de GnRH, sensibilisées par ces doses élevées d'oestradiol, libèrent massivement la FSH et surtout la LH.

Alors que chez l'homme la valeur de consigne est constante pendant la période sexuelle, chez la femme, l'axe gonadotrope fonctionne par à-coup: la valeur de consigne est périodiquement modifiée.


En vous servant des graphes des § 2.2.1 et 4.4.2 qui sont réalisés à la même échelle, vous mettrez en évidence ces différents rétrocontrôles et vous complèterez votre schéma fonctionnel demandé dans le § 4.3.

	Souris 1	Souris 2	Souris 3	Souris 4
OPERATION SUR LES OVAIRES	Ablation	Ablation puis greffe sous la peau	Ablation
INJECTION INTRAMUSCULAIRE			Oestradiol (oestrogène)
ASPECT DES CORNES UTERINES
MASSE DES CORNES UTERINES	42 mg	110 mg	125 mg	110 mg
CYCLE SEXUEL	Aucun développement de la muqueuse utérine	Développement cyclique de la muqueuse utérine	Développement de la muqueuse utérine sans variation cyclique	Développement cyclique de la muqueuse utérine

JOURS DU CYCLE	HAUTEUR DE LA MUQUEUSE	NOMBRE DE MITOSES	JOURS DU CYCLE	HAUTEUR DE LA MUQUEUSE	NOMBRE DE MITOSES
1	Moyenne	Rares	12	"	-
2	"	+	13	"	-
3	Augmente	++	14	"	-
4	"	+++	15	Maximale	-
5	"	++	16	Diminue	-
6	"	+	17	"	-
7	"	-	18	"	-
8	"	-	19	"	-
9	"	-	20	"	-
10	"	-	21	"	-
11	"	-
VARIATION DE L'EPITHELIUM DE SURFACE DE LA MUQUEUSE UTERINE Légende: - absence de mitose, + faible nombre de mitoses, ++ mitoses marquées, +++ mitoses très marquées

CAUSES	EFFETS
Ovariectomie provoquant la chute du taux plasmatique des oestrogènes	Hausse des taux plasmatiques de FSH et LH
Injection de faibles doses d'oestradiol en début de phase folliculaire	Baisse des taux plasmatiques de FSH et LH
A la ménopause provoquant l'effondrement des taux plasmatiques d'hormones ovariennes dû à la disparition des follicules ovariens	Augmentation considérable des taux de gonadostimulines: FSH (20 fois) - LH (3 à 4 fois)